《暗黑破坏神III》延续《暗黑破坏神》的史诗级剧情，玩家可选择扮演包括野蛮人、巫医、秘术师、武僧与狩魔猎人等五种英雄角色进行史诗级任务，将圣休亚瑞从燃烧地狱的邪恶力量中拯救出来。当玩家以丰富多元的设定进行冒险时，将与一大群怪物和极具挑战性的魔王进行血脉賁张的战斗，以获取经验值与技能，并可获得具备神奇力量的工艺品，在冒险的旅途中也会有关键角色的加入战斗或给予协助。