较之前三款作品，《Blood Money》在玩法上有了新的突破，不光是“代号47”的角色定位有了重大转变，游戏的自由度以及动作成分都有了很大的改变，就连前三作对于杀手职业本能－“暗杀”真正意义上的定义没有执行到底，在新作中也以“恶名系统”真实的表现，下面就为玩家一一介绍。
首先是我们熟悉的光头杀手“代号47”在新作中不仅是杀手，还是“被猎杀者”，似乎随着一款系列知名度的增加，制作小组就会想些新花样来吸引玩家，在《彩虹六号：锁定》（Rainbow Six: Lockdown）中也是如此，彩虹六号队员不再是“猎人”、“追捕者”，而是成为“猎物”，“被追杀者”，开始一场自救行动。
在前三代作品中都是讲述“代号47”精彩的暗杀生涯，“代号47”是基因工程的产物，拥有各种残酷的杀人技巧与暴力因子，受雇于杀手集团ICA，经常执行各种难度不同的暗杀任务，在《Blood Money》中，一个比ICA更强大的杀手集团正在兴起，旗下有着许多优秀杀手，为了占取强势的地位，他们试图毁灭ICA，在此之后的一系列突袭中，ICA的成员接连遇害，“代号47”也在一次看似平常的行动中与ICA失去了联络，他预感到自己将成为下一个目标，于是他前往美国寻找事情的真相。可以说《Blood Money》是该系列的一个转折点，前三作中风光无限的ICA的一个劫难，剧情设定也将杀手集团间的杀戮，延伸至顶级杀手间的较量。