在彻底粉碎了里察克船长的邪恶咒语后，小盖（Guybrush Threepwood）无意间却开启了封禁整个加勒比海地区大恶魔的巫毒咒，这意味着所有的海盗都会变成亡灵海盗。倒霉的小盖同时还被臭名昭著的割喉海盗亨特以及一名相信小盖那只被神秘感染的手掌握着永生秘密的恐怖法国医生追捕着。小盖必须遨游七海去寻找一块叫艾斯旁夏·格兰特（La Esponja Grande）的传奇海绵，这块海绵有无与伦比的化解巫毒咒的能力，不过小盖不知道的是，他的历险只是一个更大更深的阴谋的一小部分，善恶并不总是表面上看到的那样
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