《死亡效应2》的故事发生地点依然和前作一样，是在一艘太空飞船上，玩家需要在这里要面对一大群丧尸的来袭。当然除了丧尸这种基础敌人之外，人造人、无人兵器以及恶魔类敌人都会在游戏中一一登场，而玩家也可以用上机枪刀剑甚至是手里剑等各种特殊武器来清除敌人。
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